Il n'éxiste aucune mention écrite témoignant de l'origine du nom de la ville. On suppose, qu'il est dérivé du mot "Pres" ou du latin "Apperies". Par ailleurs, son nom hongrois Eperjes est lié a une légende sur le roi Bélo II qui aurait trouvé des fraises (Eper, en hongrois) à cet endroit.
Le territoire de Presov et de ses alentours fut peuplé en permanence depuis la préhistoire jusqu'au haut moyen âge. Du 3ème au 5ème siècle, dans cette localité se trouvent les habitations du type de Presov représentant des hameaux de paysans et d'éleveurs avec des bâtiments d'habitation et d'exploitation. Le peuplement des Slaves est illustré par des écrits datant du tournant des 8ème et 9ème siècles qui confirment une culture artisanale développée, notamment la poterie (céramique de type de Prague), le tissage, la forge.
Au début du 12ème siècle, le territoire de Presov fut intégré dans l'Etat de Hongrie, ce qui fut lié à l'arrivé des immigrés hongrois. Après l'invasion des Tartares y furent invités les colons allemands qui accélérèrent la transformation en ville du site rural, situé favorablement au carrefour des routes militaires et commerciales.
La première mention écrite de la ville désignée comme Epurie remonte à l'année 1247. Les privilèges municipaux furents conférés à la ville de Presov par le roi André II (Ondrej II) en 1299 et la ville devint indépendante des seigneurs du château de Saris. Ces privilèges furent étendus par le roi Louis I en 1374, ce qui paracheva le processus de constitution de la ville et Presov qui devint une ville royale libre.
Depuis le 14ème, et notamment au 15ème siècle, la ville connut un essor général. Des corporations de métiers se constituèrent, dont les plus importantes furent celles des pelletiers, des forgerons, des serruriers, des tonneliers, des cordonniers, des tailleurs et des bouchers. Une corporation importante fut celle des tisseurs et le blanchisseurs de la toile. Vers la fin du 15ème siècle à Presov travaillèrent plus de cent maîtres artisants, ce qui rangea la ville parmi les plus importants centres d'artisanat sur le territoire de la Slovaquie actuelle. Les commerçants de Presov bénéficièrent de l'exonération des droits de péage aux postes de péage royaux de la Hongrie datant de 1405 et entrprirent des voyages au-delà des frontières, notamment en Pologne et en Transylvanie. Leur marchandise principale fut le vin, notamment celui de la région de Tokay. La ville possédait une partie des vignobles et le vin était stocké dans des caves à plusieurs étages au sous-sol des maisons bourgeoises (Presov acquit le droit de dépôt en 1536). L'architecture et les intérieurs somptueux des maisons bourgeoises reflétaient la prospérité économique de la ville qui culmina vers la fin du 15ème siècle.
L'évolution de la ville aux 16ème et 17ème siècles fut influencée par la réforme qui se propageait et les insurrections contre les Habsbourg. Depuis 1647, Presov fut le siège du Comitat de Saris et, grâce au très haut niveau du collège évangélique (1667), il devint l'un des plus importants centre d'enseignement de l'époque. Le Collège organisé selon le modèle d'un lycée académique de dix classes du pédagogue allemend Johannes Sturm, utilisait aussi le nom d'Illustre Gymnasium. Dans l'année était enseignées la philosophie, la théologie et les langues orientales. Des dizaines de pédagogues célèbres y poursuivirent leurs études ou donnèrent des cours. Au printemps 1650 s'y arrêta pour une brève période le philosophe et humaniste, réformateur pédagogique et fondateur de la pédagogie moderne Jan Amos Komensky (Comenius) (1592-1670).
Aux 16ème et 17ème siècle, la ville fut frappée par les catastrophes naturelles, la peste, les incendies, les guerres et l'insurrection. Le déclin fut aggravé davantage par l'événement de 1687, connu dans l'histoire comme "l'abattoir de Presov". Pour le soutien et les sympathies témoignées à Imrich Tokoly, chef de l'insurrection des états contre les Habsbourg, le tribunal militaire condamna à mort 24 bourgeois illustres. Les données démographiques témoignent de l'étendue du déclin de la ville. En 1617 Presov comptait 5 500 habitants, alors qu'en 1720 il n'en comptait que 2 028.
La ville connut sa rennaissance au 18ème et au début du 19ème siècle. Un événement d'une importance toute particulière fut la constitution du diocèse catholique grec en 1816, ce qui incita la venue d'un nombre considérable de Ruthènes. Dès la fin du 18ème siècle, dans la ville se constituait aussi une communauté juive importante. Les métiers et le commerce reprennent leur élan, des manufactures se créent. L'exploitation du sel, provenant d'abondantes couches salines des sédiments du tertiaire, eut une grande importance économique pour la ville. en 1752, lorsque les galeries de Solivar furent inondées par la nappe phréatique et que de nombreux mineurs trouvèrent la mort dans les galeries, il fut procédé à un changement de technologie. On se mit à extraire de la solution saline des galeries inondées dans des sacs en cuir, dont on obtint le sel par évaporation. au début du 19ème siècle fut construit un vaste ensemble d'installations de production du sel.
Dans les années de la révolution de 1848-1849, Presov tomba à plusieurs reprises alternativement entre les mains des révolutionnaires et de l'armée impériale. en mars 1849 vinrent à Presov avec les volontaires slovaques, les défenseurs de l'identité slovaque, Ludovit Stur et Jozef Miloslav Hurban. En 1870 fut construit le chemin de fer Kosice - Presov, mais même la réalisation des autres lignes Presov - Plavec (1873) et Presov - Bardejov (1893) ne put rendre l'essor économique de la ville plus intense.
En juin 1919 Presov fut occupée par l'Armée Rouge Hongroise. La tentative d'installation d'un régime communiste sous le nom de République Slovaque des Conseils, selon le modèle de la révolution de Russie, ne dura cependant que trois semaines. Presov finit par s'intégrer dans le nouvel Etat Tchécoslovaque.
La période après la seconde guerre mondiale était porteuse de signes du développement notamment de l'industrie, de l'enseignement, de la culture et du sport. Après Kosice, Presov est devenue la deuxième ville de la Slovaquie orientale.
Actuellement Presov est un centre économique et industriel développé de la Slovaquie du nord-est. C'est un centre d'institutions administratives, économiques, culturelles, centre universitaire et culturel des Ruthènes - Ukrainiens. La ville est également le siège de trois évêchés, catholique grec, orthodoxe et évangélique du rite d'Augsbourg. Le caractère typique de la ville marie la riche histoire et les traditions populaires avec l'époque moderne techniquement développée. Tout cela confère à Presov sa propre image, son originalité et de bonnes perspectives pour l'avenir.